El estudio respalda la dosis de terapia utilizada en jóvenes en el ensayo Sanfilippo tipo B

Aug 09, 2023

El estudio respalda la dosis de terapia utilizada en niños en el ensayo Sanfilippo tipo B

de Lindsey Shapiro, PhD | 1 de junio de 2023

La tralesinidasa alfa, una terapia experimental de reemplazo de enzimas para personas con síndrome de Sanfilippo tipo B, fue segura y mostró una buena distribución cerebral en primates no humanos, específicamente monos cynomolgus, encontró un nuevo estudio.

El tratamiento fue igualmente bien tolerado independientemente de la dosis, la duración de la infusión o la formulación.

Según los científicos, los hallazgos en general respaldan el régimen de dosificación utilizado para niños con Sanfilippo tipo B en un ensayo clínico reciente de fase 1/2 (NCT02754076) y su fase de extensión abierta en curso (NCT03784287). Los pacientes pediátricos que participan en ese estudio están siendo tratados con tralesinidasa alfa una vez por semana.

En la nueva investigación, "se usaron monos jóvenes de entre 11 y 14 meses de edad, que es una ventana de edad relevante, ya que los pacientes pediátricos se han incluido en ensayos clínicos con [tralesinidasa alfa]", escribieron los científicos.

El estudio, "Seguridad, farmacocinética y distribución en el SNC de la tralesinidasa alfa administrada mediante infusión intracerebroventricular a monos cynomolgus juveniles", se publicó en Toxicology Reports.

En Sanfilippo tipo B, una molécula llamada sulfato de heparán se acumula hasta niveles tóxicos dentro de las células. Esto ocurre como resultado de mutaciones genéticas que conducen a una producción deficiente de alfa-N-acetil-glucosaminidasa (NAGLU), una enzima involucrada en la descomposición del sulfato de heparán.

Las células nerviosas y otros tipos de células en el cerebro son particularmente susceptibles a los efectos tóxicos del sulfato de heparán y, por lo tanto, los pacientes experimentan una forma de demencia infantil marcada por síntomas conductuales y regresión del desarrollo.

También conocida como AX 250, la tralesinidasa alfa es una terapia experimental de reemplazo de enzimas que brinda a los pacientes una versión de laboratorio de NAGLU, con ciertas modificaciones para ayudar a que los compartimentos celulares correctos la absorban.

Se administra por infusión intracerebroventricular (ICV), una infusión directamente en las cavidades llenas de líquido en el cerebro, a través de un dispositivo implantado en el cráneo. Ese modo de administración permite que la terapia se distribuya de manera efectiva en el cerebro.

Desarrollada originalmente por BioMarin Pharmaceutical, la tralesinidasa alfa ahora es propiedad de Allievex, una empresa con sede en Massachusetts. Respaldada por estudios preclínicos en modelos de células, ratones y perros, la terapia ahora se está probando en niños con Sanfilippo tipo B.

Ahora, los investigadores de BioMarin y Allievex buscaron obtener más información sobre la seguridad y la distribución en el cerebro de la tralesinidasa alfa cuando se administra en varias dosis y tasas de infusión en primates no humanos juveniles: monos.

A través de una serie de experimentos, los investigadores encontraron que la tralesinidasa alfa, en dosis de 8, 24 o 73 mg, fue bien tolerada sin señales de seguridad notables. La terapia se administró como una infusión ICV única o como infusiones una vez por semana durante un período de cinco semanas.

Los investigadores notaron que la terapia fue igualmente bien tolerada cuando se administró como una infusión estándar, que se administra lentamente durante cuatro horas, o como una infusión de cinco minutos. Esa infusión más corta, llamada bolo, administra la misma cantidad de medicamento en un período de tiempo mucho más corto.

Finalmente, los investigadores examinaron los efectos de dos nuevas formulaciones de la terapia, cada una utilizando un vehículo diferente para llevar el medicamento al cuerpo. Ambos fueron bien tolerados.

La infusión de ICV se asoció con aumentos en los recuentos de glóbulos blancos en el líquido cefalorraquídeo (LCR), el líquido que llena las cavidades donde se infunde la tralesinidasa alfa. Esas células aumentaron con el aumento de las dosis de tralesinidasa alfa, pero también se observaron en animales que recibieron un placebo (solo vehículo).

Se observaron algunas lesiones cerebrales a lo largo del área donde se colocó el tubo (catéter) que entrega la infusión de ICV. Otros cambios celulares también se asociaron con la colocación del catéter. Estos incluyeron infiltración de células inmunitarias, inflamación, cicatrización, muerte de tejido y sangre coagulada.

Sin embargo, ninguna de las alteraciones fue específica de la propia tralesinidasa alfa. En cambio, todos estos cambios relacionados con el catéter son "consecuencias esperadas del uso de dispositivos [humanos] en especies no clínicas", escribieron los científicos.

En todas las dosis, formulaciones y modos de administración, la terapia se distribuyó bien en el cerebro después de la administración ICV. Los datos respaldan "la dosificación semanal o cada dos semanas en la clínica", según los investigadores.

Hemos demostrado la seguridad, la tolerabilidad y la distribución favorable de [tralesinidasa alfa] después de administraciones ICV únicas o múltiples a través de una infusión lenta o rápida a primates no humanos juveniles.

Se observaron anticuerpos contra la terapia en algunos animales, pero no influyeron en la exposición general del cerebro al tratamiento, en consonancia con hallazgos previos de que dichos anticuerpos no influyeron en la eficacia de la terapia.

Después de la administración de ICV, niveles bajos de tralesinidasa alfa llegaron al torrente sanguíneo, lo que los investigadores creen que ocurrió a través del drenaje a través del sistema linfático, el mecanismo de eliminación de desechos del cerebro.

"Hemos demostrado la seguridad, la tolerabilidad y la distribución favorable de [tralesinidasa alfa] después de administraciones ICV únicas o múltiples a través de una infusión lenta o rápida a primates no humanos juveniles", escribieron los investigadores.

En general, según el equipo, los hallazgos de seguridad en primates no humanos fueron similares a estudios previos en perros y datos de niños con Sanfilippo en el ensayo clínico de Fase 1/2.

Los datos de ese ensayo también encontraron que la tralesinidasa alfa redujo el tamaño del hígado, ralentizó el encogimiento del cerebro y estabilizó la función cognitiva en los pacientes.