ReCode, Vertex y 4DMT buscan ayudar a los pacientes con fibrosis quística no tratados

Mar 12, 2023

Publicado: 05 de junio de 2023 Por Ashley P. Taylor

En la imagen: un niño con una máscara de oxígeno/iStock, Anastasia Dobrusina

Los cuatro medicamentos para la fibrosis quística de Vertex aprobados por la FDA, una vez autorizados para personas de todas las edades, pueden tratar potencialmente la causa subyacente de la enfermedad en hasta el 94 % de los pacientes, según The Cystic Fibrosis Foundation, una organización sin fines de lucro dedicada a curar la enfermedad. Esto deja al 6% de los pacientes con una necesidad insatisfecha.

Una enfermedad genética, la fibrosis quística (FQ), es causada por mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), lo que da como resultado una proteína CFTR insuficiente o defectuosa en las células. Las personas con FQ heredan dos copias mutadas del gen CFTR, una de cada padre. La falta de un canal de cloruro CFTR que funcione bien hace que la mucosidad sea espesa y pegajosa, lo que puede obstruir las vías respiratorias y provocar infecciones, inflamación, insuficiencia respiratoria y la muerte.

Los medicamentos para la FQ actualmente disponibles, llamados moduladores de CFTR, están diseñados para unirse y corregir la proteína CFTR aberrante, dijo Jennifer Taylor-Cousar, quien trata la fibrosis quística en adultos y niños en National Jewish Health en Denver, Colorado, y es coautora de una revisión de 2023 artículo sobre terapias moduladoras.

Un tipo de modulador de CFTR llamado corrector se une a CFTR y mejora el procesamiento, el plegamiento y el transporte de proteínas a la membrana celular. Otro tipo, los potenciadores, alargan el tiempo que el canal de iones CFTR pasa en su posición abierta para que puedan pasar más iones.

La Cystic Fibrosis Foundation (CFF) estima que alrededor del 6 % de los pacientes con FQ no producen ninguna proteína CFTR, lo que los deja sin un tratamiento aprobado.

"[Esos pacientes] no producen ninguna proteína CFTR, por lo que no hay proteína para corregir, y no hay proteína para potenciar", dijo a BioSpace Heather Clark, jefa de gestión del programa en ReCode Therapeutics.

Para tratar a estos pacientes restantes, las empresas emplean tres enfoques principales para ayudar a las células a producir CFTR. Jane Davies, profesora de Respirología Pediátrica y Medicina Experimental en el Instituto Nacional del Corazón y los Pulmones del Imperial College London, le dijo a BioSpace.

Algunos, incluidos Vertex y ReCode, están desarrollando tratamientos de ARN mensajero (ARNm) que las células pulmonares pueden usar para producir proteínas CFTR funcionales. Otros, incluido 4DMT, están desarrollando terapias génicas para introducir versiones operativas del gen CFTR en los núcleos de las células. ReCode también está trabajando en tratamientos basados ​​en la edición de genes.

Los enfoques de edición de genes para tratar la FQ aún se encuentran en etapas preclínicas, dijo Davies, quien ha asesorado y dirigido ensayos clínicos de moduladores Vertex CFTR y también asesorado a ReCode.

Las terapias de ARNm tienen como objetivo tratar la FQ dando a las células la plantilla de ARNm para producir su propio CFTR, dijo a BioSpace el CEO de ReCode, Shehnaaz Suliman. Para apuntar a los pulmones, la terapia de ARNm experimental de ReCode se administra por inhalación y se envasa en una nanopartícula lipídica (LNP) que incluye una molécula lipídica adicional para dirigir la LNP a los pulmones, dijo Suliman. ReCode hace esto con su lípido SORT (selective organo targeting).

Vertex también está trabajando en un tratamiento de ARNm inhalado para la FQ, VX-522, desarrollado a través de una colaboración de 2016 con Moderna. Moderna comenzó a inscribir adultos con variantes de CFTR que no responden a los moduladores en un ensayo clínico de Fase I en febrero.

La principal distinción entre los dos enfoques es que el candidato de ReCode está empaquetado en LNP que contienen lípidos SORT, dijo Suliman, y agregó que la principal ventaja aquí radica en la capacidad de tomar un LNP tradicional de cuatro componentes, que es el que se usa en Vertex. -Programa Moderna y adjunte el lípido SORT. Vertex se negó a comentar sobre los programas de ReCode.

Los enfoques de terapia génica para la FQ implican la introducción del gen CFTR correcto en los núcleos de las células, generalmente usando un vector viral, dijo Taylor-Cousar. Algunas terapias génicas integran el gen funcional en el genoma, mientras que otras no.

La terapia génica experimental de 4DMT, 4D-710, consiste en el gen CFTR contenido dentro de un vector de virus adenoasociado (AAV). La compañía utilizó la evolución dirigida en primates para desarrollar una cápside viral que pudiera penetrar la mucosidad en los pulmones para llegar a las células objetivo, dijo a BioSpace David Kirn, director ejecutivo. Agregó que la evolución dirigida de AAV implica generar mutaciones en los genes de la cápside para crear una biblioteca de variantes de la cápside, seleccionando las variantes con las propiedades deseadas y repitiendo este proceso según sea necesario.

Después de ingresar a la célula objetivo, la cápside entrega el ADN CFTR al núcleo, que permanece como una pieza circular de ADN, o episoma, fuera del genoma huésped. Cuando la célula se divide, el ADN del episoma no se replica, dijo Kirn. Debido a esto, a medida que las células transducidas con la terapia se dividen o mueren, el transgén se diluirá y finalmente se perderá, según una revisión de terapia génica basada en AAV de 2017. La duración de una terapia de este tipo depende de la rapidez con que se reemplacen las células.

"En el pulmón, la renovación es lenta. Pero no sabemos si querremos volver a administrar la dosis en dos, tres o cinco años", dijo Kirn. 4D-710 se está estudiando actualmente en un ensayo clínico de fase I/II.

Los resultados provisionales de los primeros tres pacientes, presentados en la Conferencia de Fibrosis Quística de América del Norte de 2022, revelaron que la terapia génica inhalada se expresó en múltiples tipos de células pulmonares, incluidas las células basales, dijo Kirn, y explicó que las células basales son las células madre del pulmón y pueden diferenciarse en otros tipos de células pulmonares.

ReCode también está trabajando en una terapia editada genéticamente para la FQ. Este enfoque, que la compañía llama corrección de genes, teóricamente podría tratar a cualquier paciente con FQ, no solo a aquellos que producen proteína CFTR, ya que la edición de genes puede corregir potencialmente cualquier mutación.

"Visualizamos eso como una terapia que podría impactar a todos los pacientes", dijo Clark de ReCode.

En cuanto a qué herramienta de edición de genes podría usar ReCode, Suliman nombró la edición de base, la edición principal, las nucleasas de ADN y CRISPR/Cas9 como opciones potenciales.

El enfoque que probablemente funcione mejor depende en parte de cómo se defina "mejor", dijo Taylor-Cousar, quien recibió subvenciones y honorarios de consultoría de Vertex. "Hay una diferencia entre lo que será más efectivo y lo que sea más conveniente", dijo.

Debido a la experiencia adquirida durante la pandemia de COVID-19, Taylor-Cousar dijo que las terapias de ARNm probablemente lleguen al mercado más rápidamente.

Para los pacientes sin tratamiento, el tiempo es esencial, incluso si todo lo que el medicamento puede hacer es mantenerlos estables mientras esperan un mejor tratamiento, dijo. "Si pudiéramos estabilizar a las personas que no son elegibles o que no pueden tolerar los moduladores, sería fantástico".

Pero las terapias de ARNm solo llegan a las células en la superficie de las vías respiratorias, y esas células se renuevan con bastante rapidez, al igual que el propio ARNm, dijo Taylor-Cousar. Por esos motivos, dijo que es probable que los pacientes necesiten tomar terapias de ARNm inhalado todos los días o cada dos días para tener una respuesta sostenida.

Las terapias génicas, por el contrario, pueden llegar a las células basales, que se regeneran mucho más lentamente, por lo que sus beneficios durarán más que las terapias de ARNm, añadió Taylor-Cousar. Los efectos de las terapias génicas no integradoras, como 4D-710, todavía no son permanentes. Taylor-Cousar ha sido consultora de 4DMT y es la investigadora principal del sitio de National Jewish Health de un ensayo clínico de la terapia génica experimental de 4DMT.

Suliman de ReCode dijo que una desventaja de las terapias génicas es que provocan una respuesta inmune al vector viral. Después de administrar la terapia génica, el sistema inmunitario produce anticuerpos neutralizantes contra las proteínas de la cápside, según una revisión de la terapia génica AAV publicada en la edición de junio de Trends in Biotechnology.

Esto "es una limitación importante para la dosificación repetida", agregó Davies, del Imperial College London. Esos anticuerpos neutralizantes, creados después de la primera dosis, están preparados para destruir la terapia génica si se administra por segunda vez, según la revisión de AAV.

Kirn de 4DMT dijo que 4D-710 evitó ese problema al seleccionar un vector que resistiría los anticuerpos preexistentes del cuerpo contra AAV durante el proceso de evolución dirigida. "Cuando lo probamos en primates, parecía seguro y no provocó una respuesta inmunitaria. Y ahora, en humanos, hemos visto lo mismo", dijo, y agregó que no ha habido evidencia de una respuesta inmunitaria inducida. .

"En última instancia, creo que la edición de genes será lo que curará la FQ", dijo Taylor-Cousar porque permitiría la posibilidad de corregir permanentemente el ADN de las células, mientras que otras terapias no son permanentes. "Pero eso está muy lejos".

Ashley P. Taylor es una periodista independiente de ciencia y salud que vive en la ciudad de Nueva York.

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